К оценке препаратов традиционной медицины растительного происхождения

   Правовой статус и законодательный контроль в области ЛРП не развит в структурную контролирующую модель и варьирует в различных странах – от освобождения их от всех регуляторных требований, до применения однотипных с аллопатическими лекарствами регуляций. В одних странах они подлежат отдельной регистрации, в других они входят в состав пищи и не имеют терапевтических показаний. Неоднозначность оценки ЛРП наблюдается и в Европе. Так, в Германии и Франции стоимость основных фитопрепаратов возмещается фондами медицинского страхования. В Великобритании же основные фитопрепараты занесены в “Общий список продаж” (GSL) или маркированы как БАД, и их стоимость не возмещается медицинским страхованием. Сложилась ситуация, когда один и тот же фитопрепарат (например, гинкго) в Германии и Франции является лекарством с возмещаемой стоимостью, а в Великобритании и Нидерландах – продается как БАД. Препараты мяты могут быть отнесены как к пище (фиточаи), так и к лекарствам. Все это создает массу проблем при регуляторной оценке таких продуктов.

   Необходимо отметить, что в европейской системе здравоохранения усиливается ориентация на ЛРП. Так, например, в Германии, где еще в 1976г. парламент во втором Законе о лекарствах признал фитотерапию как самостоятельное терапевтическое направление, около 80% врачей регулярно назначают пациентам ЛРП. В Азии практикуется оба метода терапии – ортодоксальный (”западный”) и традиционный, но ни один из них не признан здесь универсальным. Огромный разрыв между аллопатическими лекарствами и препаратами ТМ, существующий в США, имеет исторические корни, а также обусловлен скептическим отношением американских врачей к ТМ и стремлением к высокотехнологичной медицине. 

   Регулирование препаратов ТМ началось в РА с 1998г, в рамках Закона о лекарствах. Они регулируются как отдельные категории лекарств – ЛРП и ГЛ. В РА отсутствует национальная политика и законодательная база в области ТМ. Вследствие отсутствия Экспертного комитета при экспертизе ЛРП, ГЛ и БАД используются общепризнанные источники доказательной информации других стран – Британская растительная фармакопея, монографии ВОЗ по лекарственным растениям и др. На сегодня в РА зарегистрировано 93 ЛРП, из коих четыре – производства двух местных фирм, и 32 ГЛ, производимых в основном известными немецкими и австрийскими фирмами. Официально зарегистрировано также 68 растительных БАД, из коих шесть – местного производства. ЛРП продаются в аптеках наряду с аллопатическими лекарствами, а также могут приобретаться у лицензированных практиков, без ограничений. Насчитывается четыре местных производителя БАД. За редким исключением, это небольшие производства, которые не имеют развитой системы контроля качества, что ограничивает их возможности для производства безопасной и стандартизированной продукции.

   Силами экспертов НЦЭЛМТ в 2001г. составлен “Список основных лекарственных растений РА”, систематизированный по нозологическим группам и включающий 46 фармакопейных видов растительного сырья, одобренных для медицинского применения. На основе этого списка разработан  “Национальный формуляр по растительным лекарствам”, который обобщает современный научно-практический опыт изучения и применения фитопрепаратов в медицине. “Список основных лекарств РА” включает одно растительное лекарство, а в “Список лекарств, отпускаемых без рецепта” входит 72 ЛРП.

   Гомеопатические препараты в РА регулируются в соответствии с Директивой 2001/83/ЕС, согласно которой они делятся на две группы.

1.  Традиционные гомеопатические препараты из стран ЕС для внутреннего и наружного использования, приготовленные согласно гомеопатическим фармакопеям, принятым в этих странах, в потенции не менее 4D (10^-4), без терапевтических показаний, которые регистрируются путем “упрощенной процедуры”.

2.  Остальные гомеопатические препараты, не соответствующие указанным выше требованиям, регистрируются по полной схеме, предъявляемой к аллопатическим лекарствам.

     Биологически активные добавки. По данным статистики, 70% населения развитых стран регулярно употребляют БАД, что по-видимому, является отражением новых веяний в здравоохранении конца ХХ-го столетия, когда востребованным оказался такой показатель, как “качество жизни”. Появившись на фармацевтическом рынке РА в 1994г., БАД реализовывались без всяких ограничений и контроля и находились в теневом секторе до 1996г. Главным источником распространения БАД в РА является сетевой маркетинг (83,4%), что приводит к агрессивному  проталкиванию фирмами своей продукции на рынок. Распространена также порочная практика, когда известные врачи (профессора!) выступают на семинарах, организованных фирмами – производителями БАД, пропагандируя их продукцию. Как показали результаты исследования, проведенного НЦЭЛМТ в 2002г. методом опроса, 32,6% поликлинических врачей г. Еревана практиковали назначение БАД своим пациентам. Причем в 65,4% случаев БАД назначались вместе с лекарствами в качестве вспомогательного лечения; в 32,3% случаев БАД назначались для профилактики заболеваний; в 2,87% – использовались в качестве средств для похудания. Учитывая потенциальную опасность неконтролирумого применения БАД, Правительство РА в 2001г. приняло Постановление “О порядке государственной регистрации фармацевтических продуктов и утверждении размеров оплаты экспертизы государственной регистрации лекарств”.

   Экспертная оценка эффективности и безопасности ЛРП может отличаться от практики аллопатической медицины. Она основана на двух видах подтверждающей информации – научной, и основанной на традиционном (народном) использовании продукта. Основным правилом для оценки является традиционный опыт, который свидетельствует о длительном (по крайней мере несколько десятилетий) использовании продукта с его медицинскими, историческими и этническими свойствами.

    Оценка качества ЛРП включает ссылку на фармакопейную монографию растения, если таковая есть, и спецификацию конечного продукта. Соответствие растительного материала фармакопейным требованиям трудно оценить без подтверждения надлежащих условий производства, культивации и  сбора растений, разработанных ВОЗ. Надлежащая практика производства (GMP) для лекарственных растений включает все аспекты – от культивации до производства и контроля качества (персонал, растение, почва, санация помещений, оборудование и инструменты). Правила GMP призваны первично нивелировать риск, присущий фармацевтической продукции. Таким образом, GMP гарантирует качество ЛРП, поступающего на фармацевтический рынок. Обязательно подтверждение регуляторного статуса в стране происхождения препарата. Применяется также, принятая ВОЗ, система удостоверения качества препаратов, поступающих на международный рынок.

   Оценка эффективности обязательно включает ознакомление с обзором литературы, данные которой сопоставляются с авторитетными фармакопеями и формулярами, фармакопейными статьями ВОЗ, отчетами ESCOP (The Experiment Station Committee on Organization and Policy), GRAS-статусом (Generally Recognize as Safe), рекомендациями BgW (Федерального института санитарной защиты потребителей и ветеринарной медицины Германии) и др.

   Основной принцип оценки эффективности и безопасности препаратов ТМ состоит в том, что если продукт применялся в ТМ без видимого ущерба для здоровья, не следует принимать каких-либо ограничительных мер до тех пор, пока не появятся новые данные, требующие пересмотра оценки как эффективности, так и безопасности. Если токсикологическая опасность продукта известна, следует анализировать данные, касающиеся токсичности. Документируется также потенциальная возможность использования продукта не по показаниям, злоупотребления или развития лекарственной зависимости.

   Показания к применению растительных препаратов ТМ требуют особых доказательств. Причем, для лечения небольших нарушений при неспецифических показаниях, или для профилактики возможно некоторое послабление требований, исходя из практики многовекового традиционного применения (традиционная Китайская медицина, Аюрведа, Шиддха, Унани и др.). В тех случаях, когда препарат не имеет истории применения в ТМ, а также для обоснования использования новых ингредиентов в комбинациях, “золотым стандартом” являются контролируемые клинические испытания, проведенные в рамках надлежащей клинической практики (GСP).

   При оценке гомеопатических лекарств используется положение ВОЗ о том, что ГЛ представляют собой особый вид препаратов, в которых главным компонентом традиционного способа лечения является процесс приготовления, состоящий из последовательного многократного разбавления. Тем не менее, несмотря на волну популярности гомеопатии в Великобритании и в Индии, где рынок ГЛ растет на 25% в год, в авторитетном научном журнале “Lancet” появилась статья, в которой приводятся результаты пяти контролируемых клинических исследований, проводившихся в последние годы. В статье дается беспощадная характеристика: ”Гомеопатия – псевдомедицина. Эффективная, как плацебо, или, если хотите, как свежая вода”.

   Биологически активные добавки регулируются согласно Директиве 2002/46/ЕС, в которой содержатся: определение “БАД”, требования к упаковке, содержанию витаминов, минералов и других ингредиентов, рекламе и др. Отнесение продуктов к пище или медицинским продуктам является правом членов ЕС (решение Европейского суда от 9 июня 2005г.). Согласно директиве на упаковке БАД, среди прочих пунктов, обязательно наличие указания “Биологически активная добавка”, перечисление всех ингредиентов с указанием кодов, а также потенциальных аллергенов, информации о происхождении ингредиентов и др. БАД могут включать только заявленные согласно Директиве витамины и минералы. Согласно этой же Директиве разрешено только три типа показаний по применению БАД: 1) восполнение дефицита питательных веществ; 2) благотворное действие на структуру или функции организма; 3) общеукрепляющее действие. Особо оговаривается, что БАД не предназначены для лечения или профилактики заболеваний.

   Побочные реакции препаратов ТМ. Использование растительных экстрактов основывается на исторической очевидности. Опыт поколений демонстрирует эффективность и безопасность ТМ. Имеется всеобщее убеждение, что эти натуральные препараты лишены побочных реакций (ПР). Многие ПР препаратов ТМ не регистрируются, т.к. основаны на личном опыте. При частоте ниже 1 на 1000 пациентов ПР могут не фиксироваться вплоть до выхода препарата на рынок.

     Мониторинг ПР традиционных препаратов очень затруднен по сравнению с ортодоксальными препаратами. Положение осложняется тем, что при наличии множества моно- и многокомпонентных препаратов, производители иногда, сохраняя фирменное название, меняют состав препарата. Нередко фито- и аллопатические ингредиенты смешиваются в одном лекарстве. Вариации метода производства  фитопрепаратов также могут усложнить мониторинг одного и того же препарата. Контроль качестве не везде однозначен, что также может служить причиной ПР. Более того, традиционные фитопрепараты, обычно безрецептурные, выписываются всеми специалистами – аллопатами, гомеопатами и др., иногда не имеющими достаточных знаний об особенностях фитопрепаратов.

   В РА в 1997г. учрежден Национальный центр по мониторингу побочных эффектов лекарств, сотрудничающий с головным центром ВОЗ в Швеции (Uppsala Monitoring Center), который мог бы взять на себя функцию фармаконадзора побочных эффектов ЛРП, ГЛ или БАД. Учитывая то обстоятельство, что фармаконадзор – трудная задача даже для развитых стран, в РА функцию сообщения о ПР ТМ можно было бы возложить, помимо врачей, также на аптечных провизоров. Участие потребителей в этом процессе представляется сомнительным, учитывая то, что в нашей стране они пока еще слабо организованы.

   Тем временем в КНР в 2002г. было получено более 9000 сообщений о ПР, вызванных препаратами традиционной китайской медицины, что более чем вдвое превосходит все сообщения, зарегистрированные с 1990гг. Особенно много сообщений, касающихся запрещенных БАД для похудания, “Li Da”, “Ян Фэй”, “Юй Шу”, “Жуйдемен”, сбора “Похудание растением QIAZI” и так называемых “тайских таблеток”, в которых были обнаружены структурно близкие амфетамину лекарства сибутрамин и мазиндол, а также контролируемое психотропное лекарство – метаквалон. Имеются сообщения о гепатотоксическом действии экстрактов и отваров германдера (Teucrium chamaedrys L., Teucrium scorodonia L.) при использовании его в качестве средства для похудания.

   Большую настороженность вызывает использование жень-шеня – частого ингредиента как  БАД, так и ЛРП. Принятые в народной медицине в течение столетий показания (тонизирующее, иммуностимулирующее, противоопухолевое действие, сердечно-сосудистая патология, сексуальные проблемы) были верифицированы путем проведения семи контролируемых клинических испытаний. Систематизированный обзор результатов не выявил очевидности этих показаний в четырех испытаниях. В трех – была показана статистически подтвержденная достоверность.  

   Исследователи из США, Гонконга и Нидерландов обнаружили противоречивые данные относительно фармакологического действия жень-шеня на рост сосудов. Описано как подавляющее рост действие, так и стимулирующее. Первое имеет важное значение для использования растения в онкологии, а второе – для лечения ран. Предполагается, что причиной может быть то, что в растениях из разных климатических зон преобладают различные активные компоненты, вызывая противоположные эффекты.

   Для БАД основными факторами риска являются:

• ·   передозировка при неконтролируемом назначении,
• ·   низкое качество растительного материала,
• ·   ошибочная идентификация растения,
• ·   вариабельность содержания активных ингредиентов,
• ·   загрязнение тяжелыми металлами,
• ·   нелегальное наличие аллопатических рецептурных лекарств,
• ·   развитие взаимодействия  с лекарствами и аллергические реакции,
• ·   токсичность, характерная для некоторых растительных ингредиентов.

   Неуклонное увеличение потребительского рынка БАД, диктует необходимость информирования как специалистов здравоохранения, так и потребителей относительно всех положительных и отрицательных проявлений использования БАД. В информации о БАД необходимо наличие указания о нецелесообразности их применения у детей до 12 лет. Также, во избежание повторения трагической истории с талидомидом, не следует  без консультации врача применять БАД беременным и кормящим грудью женщинам, так как при этом следует тщательно взвесить соотношение “польза/риск” для данного БАД в конкретном случае. В РА за последние пять лет не было допущено к регистрации девять БАД,  в том числе: Mirra-M (“ZAO Mirra-M”, РФ), Animal Chews with Calcium и Adult chewable (“Vitamin World”, США), и др. Причиной отказа послужили отсутствие доказательств безопасности, наличие экзотических и не исследованных ингредиентов, превышение допустимых для БАД доз активных ингредиентов и др.

   Взаимодействия. Не исключается возможность развития непредсказуемых взаимодействий ЛРП и БАД с другими лекарствами, при параллельном применении, что чревато ухудшением состояния больных. Есть также наблюдения, указывающие на замедление свертывания крови и склонность к кровотечениям у оперированных пациентов, принимавших ЛРП в течение последних двух недель перед операцией. Врачи отмечают, что широко распространенные препараты ТМ на основе гинкго, эфедры или чеснока могут оказывать неблагоприятное влияние на кровеносную систему (выраженное замедление свертывания), а валериана и кава-кава усиливают действие анестетиков и затрудняют пробуждение после наркоза.

   Фальсификация препаратов ТМ. В январе 2007г. в БАД “Liviro3” (Ebek и FDA) был обнаружен незаявленный в качестве ингредиента тадалафил. В марте 2007г. фирма Barodon SF и Администрация по контролю пищи и лекарств США (FDA) оповестили о прекращении маркетинга БАД “V.MAX”, в котором был обнаружен незаявленный ингредиент – аминотадалафил, аналог тадалафила, ранее зарегистрированного в FDA в качестве лекарства для лечения эректильных расстройств. FDA предупредила потребителей о том, что при одновременном применении этих БАД с лекарствами, содержащими нитраты может развиться опасное для жизни понижение артериального давления.   Такое же предупреждение касалось БАД “Rhino V Max” (Cosmos Trading, Inc. и FDA), а также нелегальных лекарств этого же направления, с недекларированными ингредиентами – “Zimaxx”, “Libidus”, “Neophase”, “Nasutra”, “Vigor-25”, “Actra-Rx”, и “4EVERON”, которые распространялись в Интернет в качестве БАД.

   Несовершенство местного законодательства создает лазейки для нелегальной доставки и продажи препаратов ТМ на фармацевтическом рынке страны. Использование современных методик и приборов, которыми располагает Лаборатория контроля качества лекарств НЦЭЛМТ при изучении идентичности, чистоты и количества ЛРП, ГЛ и БАД позволило выявить контрафактную продукцию (13 случаев фальсификации растительных продуктов).

   Учитывая вышеизложенное, в НЦЭЛМТ с применением нового метода собственной разработки была осуществлена экспертиза БАД “Yong Gang” (”Feng Tai Industry”, КНР) на наличие следующиx субстанций: варденафил, силденафил, тадалафил, тестостерон. В результате исследования в БАД было обнаружено 30-34мг тадалафила (содержание, превышающее в 1,5 раза лечебную дозу), не заявленного в качестве ингредиента ни на упаковке, ни в рекламныx материалаx. Кроме того, в рекламныx  материалаx содержались недопустимые для БАД лечебные показания.

   Регулярно в процессе регистрации  проводится контроль следующих групп ЛРП и БАД: 1) тонизирующие (обнаружены незаявленные эфедрин, антидепрессанты и тироидные гормоны); 2) седативные (фальсифицированы бензодиазепинами); 3) сахаропонижающие (обнаружены незаявленные оральные противодиабетические препараты); 4) для коррекции фигуры (выявлены незаявленные анаболические стероиды); 5) для похудания (обнаружены контролируемые лекарства); 6) для суставных проблем (выявлены кортикостероиды, аспирин, диклофенак натрия).

   Таким образом, возможность самостоятельного и длительного использования растительных средств ТМ потребителями при крайне недостаточной информированности об этих продуктах, а также их агрессивном маркетинге, содержит определенный риск. Это касается как состава активных ингредиентов, которые могут включать неисследованные экзотические, токсические, сильнодействующие, вызывающие зависимость компоненты, так и возможности развития побочных эффектов и передозировки при неконтролируемом применении. Кроме того, не исключается возможность развития непредсказуемых взаимодействий препаратов ТМ с лекарствами и пищей. Определенную опасность представляет также заведомо неадекватная маркировка ЛРП и БАД, вводящая в заблуждение потребителя. Несмотря на в целом благоприятное влияние на организм, никто не может гарантировать, что польза от их использования в каждом конкретном случае превышает риск, т.к. эффективность и безопасность этих продуктов, особенно многокомпонентных, пока еще объективно не доказаны. Все это свидетельствует о необходимости совершенствования законодательного поля и регуляторного контроля препаратов ТМ в стране, что позволит защитить рынок и потребителя от некачественных и фальсифицированных продуктов. Неуклонное увеличение потребительского рынка препаратов ТМ также диктует необходимость информирования как специалистов здравоохранения, так и потребителей относительно всех положительных и отрицательных проявлений их использования